Los estudiantes regresan cuando la escuela vuelve a estar en sesión durante el segundo semestre. Después de sus hazañas en la isla durante las vacaciones de verano, la Clase 3-E continúa afilando sus cuchillas con la vista puesta en su maestro, el resbaladizo Koro-sensei. Sin embargo, tienen más de qué preocuparse que solo su maestro, ya que los asesinos enemigos, tanto los viejos como los nuevos, están dispuestos a aumentar la recompensa en la cabeza del pulpo.

Además, sus rivales en la Clase A, así como el director temible de la Escuela Secundaria Kunugigaoka, pueden bloquear la Clase E para lograr la excelencia académica. Con todos estos obstáculos oponiéndose a ellos, el grupo debe continuar trabajando juntos para vencer a sus enemigos y lograr su objetivo de asesinar exitosamente a su maestro.