Ciudad Muerte es el hogar de la famosa Academia de Maestros de Armas de la Muerte, una academia técnica dirigida por el propio Shinigami-Lord Death. Su misión: criar "Guadañas de la Muerte" para que los Shinigami las empuñen contra los muchos males de su mundo fantástico. Sin embargo, estas Guadañas de la Muerte no están hechas de armas físicas, sino que nacen de híbridos humanos que tienen la capacidad de transformar sus cuerpos en Armas Demoníacas, y sólo después de haber consumido las almas de 99 seres malvados y el alma de una bruja.
El Devorador de Almas Evans, una Guadaña Demoníaca a la que sólo parece importarle lo que está de moda, aspira a convertirse en una Guadaña de la Muerte con la ayuda de su recta portadora, o meister, Maka Albarn. Este dúo contrastado trabaja y estudia junto con el acérrimo Black☆Star y su cariñosa arma Tsubaki, así como con el propio hijo del Shinigami, Death the Kid, un obsesivo-compulsivo que maneja dos pistolas gemelas, Patty y Liz.
Soul Eater sigue a estos estudiantes de Shibusen en sus misiones de recolección de almas y de protección de la ciudad contra las amenazas del mundo, mientras trabajan juntos bajo el sol risueño para volverse más sanos de mente, cuerpo y alma.
