En el año 1939, la humanidad estaba al borde de la destrucción. Equipada con armas de poder devastador, una misteriosa raza alienígena, conocida como los Neuroi, inició una invasión de la Tierra, asolando el planeta, arrasando países y derrotando a los ejércitos humanos. Para contrarrestar esta fuerza aparentemente imparable, las potencias mundiales se unieron. Se fabricó un nuevo dispositivo, llamado Striker Unit, capaz de enfrentarse a la tecnología Neuroi. Las chicas equipadas con el Striker Unit se hicieron conocidas como las Witches, formando la última línea de defensa de la humanidad. Comenzaron su lucha contra los Neuroi, utilizando sus ahora mejoradas habilidades mágicas, haciendo alarde de armas destructivas que ningún humano podría manejar.
En 1944, Yoshika Miyafuji es una joven adolescente que decide unirse a la 501ª Ala de Caza Conjunta, conocida como las "Strike Witches". Sin embargo, sin entrenamiento formal, ¿podrá Miyafuji aprender a cooperar con sus compañeras Strike Witches? Y si es así, ¿podrá salvar a la humanidad del ataque de los Neuroi?
